Mohácstól - a szatmári békéig.
A mohácsi verség súlyos következményekkel járt Szabolcs, Szatmár, Ung és Ugocsa megyék sorsára nézve. Ez a terület majd két évszázadon át a hadak fő vonulásának útjába esett. Itt vonultak a Habsburg uralkodók zsoldosai Erdély ellen, itt jött keresztül az erdélyi fejedelem, ha a Királyhágón innen volt ellensége, s mindennapos vendégek voltak a török portyázók is. A XVI. század végén, a XVII. század elején nagy csapatokban vernek itt tanyát a hajdúk, rablásból tengetve életüket, amíg Bocskai István le nem telepíti őket Szabolcs megye már teljesen elnéptelenedett déli részein. Állandóan vitatott terület volt ez a néhány vármegye a mindenkori erdélyi fejedelem és a magyar király között. Egyezkedések, alkudozások, kompromisszumok és hitszegések váltogatták egymást. Gyakori volt e tájon az árulás, a pártváltoztatás, a többet ígérőnek való behódolás és ez szinte minden esetben megbosszulatlanul maradt. Íly módon került Szatmár vára és Nagybánya Balassi Menyhért kezére, akinek a szeszélyéből azután megszámlálhatatlanszor cserélt gazdát. Amíg Szabolcs megye nemessége szívében Szapolyai Jánosnak, majd az erdélyi fejedelmeknek hódolt, a vármegye közepén Kálló és Várda várát osztrák zsoldosok ülték meg és tartották a Habsburgok hűségén. A feudális anarchia, a XV. század végének és a XVI. század elejének társadalmi, történelmi viszonyai igen kedvezőtlenül hatottak a katolikus egyház intézményére, szervezetére, annak műveltségbeli és erkölcsi állapotára. A két uralkodó közötti küzdelemben ebek harmincadjára kerültek az egyházi birtokok. Ezzel párhuzamosan ugyanitt felvirágzott a reformáció. Megkönnyítette ezt a folyamatot Szabolcsban és Szatmárban is az, hogy protestánssá lett Drágfy Gáspár, Szatmár legnagyobb földesura és Török Bálint, a debreceni uradalom birtokosa, s hamarosan a Vayak, Kállayak is. Erdőd, Sárospatak, Debrecen - a protestantizmus kisugárzó központjai, fellegvárai - körbeölelik a mai Szabolcs-Szatmárt. A hamarosan megalakuló debreceni és sárospataki kollégium pedig bőséggel küldi tanítóit, papjait a már meglevő, vagy újonnan szerveződő gyülekezetekbe. 1545. szeptember 20-án tartják az új hit vallói Erdődön az első zsinatot. 1629-ben egész Szatmár vármegyében már csak egyetlen katolikus papot tűrnek meg, Nagyecseden. A reformáció térhódítása jelentős szellemi, ideológiai, sőt társadalmi változást jelentett. Nem szabad megfeledkezni arról sem, hogy mindez az erdélyi fejedelmek védnöksége alatt történt, tehát erőteljesen Habsburg-ellenes töltete is volt. Nem véletlen, hogy Wesselényi nádor, Zrínyi Péter, Frangepán, Nádasdy, I. Rákóczi Ferenc ezen a vidéken szervezték összeesküvésüket és erről a vidékről toborozták 40000 katonájukat. Ezen a vidéken bontotta ki később Thököly, majd II. Rákóczi Ferenc is a nemzeti felkelés zászlóját. E küzdelmek dicsőséges fejezetei nemzeti történelmünknek. Ám azt is el kell mondani, hogy 1711-ben, amikor a majtényi síkon gúlába állították a kuruc fegyvereket, meghajtották a III. Károly császárt és királyt képviselő tábornokok előtt a kuruc zászlókat, alig maradt ennek a több megyét magába foglaló térségnek lakója. Mocsarak, lápok, üres puszták éktelenkedtek a honfoglalók által annak idején benépesített térségeken, Polgártól Kótajig, Rakamaztól Nyírgyulajig, Bogátig alig-alig lézengett néhány ember.